Нобелівська премія з хімії: передбачення та дизайн структури білків

Про що премія і кому її вручили

Цьогорічна Нобелівська премія з хімії, як і низка попередніх, фактично присуджена не за «чисту хімію», а за біологію — і, ще точніше, за обчислювальні науки. Показово, що і фізична, і хімічна премії цього року так чи інакше пов'язані з нейромережами.

Лауреатів троє:

• Девід Бейкер — отримав половину премії;
• Деміс Хассабіс (засновник компанії DeepMind, згодом придбаної Google) і Джон Джампер — розділили другу половину.

За інсайдерською інформацією, у DeepMind оголошення лауреатів викликало справжнє свято. Формулювання нагороди: за розробку методів, які дозволяють передбачати структуру білка за його амінокислотною послідовністю і, навпаки, конструювати послідовність під потрібну структуру — тобто розв'язувати задачу «в обидва боки».

Чому білки такі важливі

• ДНК зберігає інформацію, але реалізують усі функції саме білки — це «універсальні солдати» живих організмів.
• Вони каталізують реакції (ферменти часто ефективніші за хімічні каталізатори), відповідають за м'язи, травлення, ріст — практично за все.
• Білки вирізняються надзвичайною точністю впізнавання своїх мішеней. Під час пандемії COVID-19 усіх вражало, як зміна буквально однієї деталі у спайк-білку робила його невпізнаваним для антитіл.
• Практичні застосування очевидні: розробка ліків, розуміння механізмів хвороб, аналіз бактеріальних токсинів, конструювання білків, які, наприклад, руйнували б компоненти бактеріальної клітини.

Щоб зрозуміти, яку реакцію білок каталізує чи інгібує, треба точно знати, як він виглядає у просторі.

Головна проблема: згортання білка

Від «намистин» до тривимірного клубка

Після розшифрування генетичного коду здавалося, що все просто: є послідовність із 20 амінокислот — і достатньо. Але білок — це не намистинки, як їх малюють у підручниках. Довгий ланцюг зі 150–200 амінокислот згортається у складну тривимірну структуру, схожу радше на заплутаний моток проводів чи ниток, ніж на акуратний клубок.

Парадокс Левінталя

• Учені досить рано з'ясували, що білки згортаються завжди однаково: якщо білок обережно денатурувати (наприклад, нагріванням), а потім повернути правильні умови, він ренатурує в ту саму конформацію.
• Водночас Сайрус Левінталь підрахував, що маленький білок зі 100 амінокислот теоретично може мати щонайменше 10⁴⁷ можливих тривимірних конформацій — величина, порівнянна з кількістю атомів у Всесвіті.
• Отже, існують якісь сили й закономірності, що змушують білок обирати одну-єдину структуру. Це давало надію: якщо зрозуміти правила, конформацію можна передбачити.

Виняток — пріони

Пріони мають більше ніж одну переважну конформацію (зазвичай дві): нормальну і «вбивчу». Другий варіант перетворює білок на шкідника, який змушує інші білки перезгортатися так само — ланцюгова реакція, що спричиняє куру («смерть, що танцює»), хворобу Кройцфельдта — Якоба тощо. Але навіть тут конформацій дві, а не 10⁴⁷, що підтверджує: білки приймають обмежену кількість станів.

Експериментальні методи та їхні обмеження

Довгий час єдиним надійним шляхом було визначення структури руками, головно через рентгеноструктурний аналіз:

1. Виростити кристал потрібного білка в спеціальних умовах.
2. Провести рентгеноструктурний аналіз.
3. За картиною розсіювання відновити структуру.

Метод точний, але:

• Надзвичайно трудомісткий, ближчий до мистецтва, ніж до рутинної процедури.
• Не всі білки кристалізуються; деякі в умовах кристалізації втрачають нативну конформацію, тож отримана структура не відповідає тій, що в клітині.
• Учені роками робили кар'єру, публікуючи послідовно структури з дедалі кращою роздільною здатністю — «один білок, три статті».

Саме кристалографи сьогодні висловлюють найбільше скепсису щодо цієї премії, хоча їхні проблеми почалися ще до появи AlphaFold.

Перші кроки обчислювального передбачення

Вторинна структура

З покращенням комп'ютерного аналізу стало помітно, що послідовності містять регулярні патерни. Амінокислоти різняться властивостями: нейтральні, полярні, заряджені, гідрофільні, гідрофобні, великі, малі. Виявилося, що певні патерни надійно вказують на:

• α-спіралі — стрічка, скручена у спіраль;
• β-складки, що формують β-листи — плоскі «стрілки», укладені одна на одну.

Ці елементи становлять вторинну структуру. Синтез коротких пептидів із заздалегідь заданими послідовностями підтвердив передбачення — спочатку всі зраділи, що проблему майже розв'язано.

Третинна структура — справжня складність

Але третинна структура (той самий «клубок проводів») лишалася нездоланною. У ній амінокислота №3 може взаємодіяти з амінокислотою №215 і разом вони формують активний центр ферменту. Найважливіші функціональні ділянки часто містяться саме в петлях між елементами каркаса, а не в самих спіралях чи листах.

Загальні правила були відомі: полярні й заряджені залишки радше «дивляться» назовні, у гідрофільне середовище клітини, гідрофобні — ховаються всередину. Але від цих правил до відтворення повної структури — «як пішки до Місяця».

Змагання CASP як рушій прогресу

Стимулом стало змагання CASP (Critical Assessment of Protein Structure Prediction), що проводиться раз на два роки:

• Учасникам дають лише послідовності нових білків, не схожих на відомі.
• Команди подають передбачення своїх моделей.
• Результати порівнюють із реальними, експериментально визначеними структурами.

Динаміка точності була невтішною: близько 30 % у 2007, 2010 і 2014 роках — рівень, який не наближав до розв'язання задачі.

Прорив DeepMind

AlphaFold 1 (CASP13, 2018)

Раптово точність підскочила приблизно до 60 %. Причина — участь команди Деміса Хассабіса. DeepMind спочатку взагалі не займалася білками: Хассабіс, сам сильний шахіст, будував системи для гри в го та шахи (AlphaGo), які гучно перемогли найкращих гравців-людей. Зацікавившись біологією після прочитаної книжки, він вирішив застосувати ці підходи до структури білків.

Ще до цього в CASP помітили: заміна складних алгоритмів (як-от методи Монте-Карло) на грубий перебір давала невеликий, але значущий приріст. Нейромережі — це не просто перебір: ключовим є навчання на величезній тренувальній вибірці, коли результат багаторазово подається назад на вхід і мережа поступово вдосконалюється.

Роль обчислювальних потужностей

Один із проривів у ШІ (епоха AlexNet, після кількох «зим ШІ») стався тоді, коли відеокарти різко збільшили доступні обчислювальні потужності. Стало можливо навчати моделі з мільярдами параметрів на достатньо великих масивах даних. Разом із новими архітектурами (згорткові мережі, трансформери) це й дало стрибок.

Утім, 60 % точності для практики не годилося: 40 % помилок не дозволяли відмовитися від експериментального визначення структур.

AlphaFold 2 (CASP14, 2020)

Наступне змагання відбулося в ковідному 2020 році й багато хто його пропустив. DeepMind представила AlphaFold 2 — не просто покращену версію, а принципово іншу архітектуру. Точність зросла до ~90 %.

Це означало, що передбачені структури майже не відрізнялися від експериментальних — отриманих кристалографією або кріоелектронною мікроскопією (метод, який раніше сам потіснив кристалографію).

Як це працює (спрощено)

• У модель завантажують величезну кількість споріднених білків із різних видів.
• Використовується множинне вирівнювання послідовностей: модель бачить, як виглядають гомологічні білки, і зіставляє схожі ділянки структури.
• Для навчання потрібні одночасно послідовності і вже відомі експериментальні структури.
• Мережа вичленовує, які саме послідовності амінокислот відповідають певним структурним мотивам, і на цій основі передбачає структуру нового білка.

Технічні деталі описані в Advanced Information на сайті Нобелівського комітету — без формул, хоча від цього ясності радше меншає.

Проблема «чорної скриньки»

Фундаментальна складність усіх нейромереж (не лише AlphaFold): вони навчаються бачити патерни, недоступні людському оку, але ми часто не розуміємо, яким шляхом мережа приходить до відповіді.

Що зробила DeepMind після перемоги

Кінець змагання CASP і «подарунок» науковій спільноті

Після перемоги AlphaFold змагання CASP фактично втратило сенс і більше не проводиться — переможець очевидний, кращого за AlphaFold ніхто не робить. Організатори питали розробників: «Що далі?»

Як жест доброї волі Google/DeepMind зробили безпрецедентний крок:

• прогнали через AlphaFold 2 усі білкові послідовності, наявні в базах даних;
• це близько 200 мільйонів білків, для яких раніше були відомі лише послідовності;
• усі передбачені структури виклали у відкритий доступ — буквально за кілька днів.

Раніше вчені вважали, що на експериментальне визначення такої кількості структур (кристалізацію або кріоелектронну мікроскопію) знадобляться тисячі років. Тепер у базах даних є не лише послідовності, а й структури — бери й працюй. Сам AlphaFold 2 теж безкоштовний і відкритий.

Реакція спільноти: від паніки до скепсису

Спершу серед структурних біологів був хайп і паніка: «ми залишимося без роботи, навіщо ми тепер потрібні?» Потім настала фаза скепсису. Деякі критики порівнюють цю премію з Нобелівською премією миру Бараку Обамі — мовляв, дали не за зроблене, а за очікуване.

Аналогія з ChatGPT: коли він з'явився, усі казали, що журналістам і піарникам час іти. Виявилося — ще рано. Він пише непогано, краще за деяких людей, але не краще за всіх.

Що AlphaFold 2 вміє, а що ні

Сильні сторони

• Відмінно передбачає структури відносно невеликих глобулярних білків. Можна взяти послідовність невідомого бактеріального білка, завантажити в AlphaFold — і отримати структуру без жодного експерименту. Це перевіряли: структури, зроблені «руками», збігаються з передбаченими.
• Непогано справляється з гомоолігомерами — білками з кількох однакових субодиниць (наприклад, чотирьох).

Слабкі місця

• Гетероолігомери — комплекси з різних білків: тут AlphaFold часто помиляється.
• Ефект мутацій — не вміє передбачати взагалі. Це критично для фармкомпаній: під час COVID-19 одна мутація в одній амінокислоті знецінювала цілі лінійки моноклональних антитіл, які вводили людям із проблемним імунітетом, щоб запобігти тяжкому перебігу.
• Докінг — взаємодія білка з лігандом (ліками, інгібітором). Саме це найпотрібніше для дизайну ліків, і саме це модель робить погано.
• Зміна структури при зв'язуванні з антитілом чи антигеном — передбачити не може зовсім.

Чому так: модель не шукає істину

Ключове пояснення (від математиків, яких у сучасній біології дуже багато — образ «біолога-Паганеля з сачком і лупою» давно застарів): проблема не в самій ідеї, а в архітектурі моделі та навчальній вибірці.

Нейромережа не встановлює істину — вона видає найімовірнішу відповідь відповідно до того, на чому її вчили. Аналогія з генеративними моделями: ChatGPT не шукає фактів в інтернеті, а добудовує речення найімовірнішим словом. Якщо перед цим довго говорити про космос, фраза «далеко-далеко на лузі пасуться ко...» може завершитися не «конями», а «кометами».

Так само й AlphaFold:

• якщо в навчальній вибірці багато білків із певною структурою, то навіть коли посеред цієї структури поставити неполярну гідрофобну амінокислоту, яка гарантовано зруйнує згортання, модель усе одно видасть стару структуру — через вбудований зсув (bias);
• докінг і зміни при зв'язуванні з лігандом модель робить погано просто тому, що її цього не вчили — у вибірці мало структур «білок + ліганд». Критика «AlphaFold погано робить докінг» справедлива, але очікувана.

Окремо варто згадати еволюцію архітектур: перехід від згорткових мереж до трансформерів виявився вдалим саме для роботи з білками, далі з'явилися дифузійні мережі.

Практична користь просто зараз

Ті, хто працює в галузі, у захваті: інструмент різко прискорив роботу і дозволив «дістати з полиць» старі дані.

Приклад із кристалографії: для надійного визначення структури часто потрібен не один, а другий набір даних — інший кристал в інших умовах, або складна процедура із заміною метіоніну на селенометіонін (введення важчих атомів). Другий кристал може просто не вирости, і роки роботи зависають. AlphaFold дозволяє обійтися одним набором даних, відновивши бракуючу інформацію обчислювально — це здешевлює, скорочує й спрощує шлях до структури.

Комерційний бік: AlphaFold 3

Нобелівські премії не дають за суто комерційні розробки. Показовий приклад — премія за мРНК-вакцини: її отримали автори мРНК-частини, але не автори ліпідної оболонки, бо та під патентом (BioNTech, Moderna) і її структура не розкрита, хоча саме вона була ключовою і довго не вдавалася.

У випадку DeepMind усі умови дотримано: AlphaFold 2 і 200 млн структур — у відкритому доступі.

Однак уже існує AlphaFold 3:

• не викладена у відкритий доступ, доступна лише через вебсайт з обмеженою кількістю запитів на день;
• відомо про контракти з великими фармкомпаніями, які, ймовірно, мають необмежений доступ;
• судячи зі статей, це нова ітерація, яка нібито вміє саме те, за що критикують AlphaFold 2 — передбачати взаємодію білка з лігандом, що необхідно для дизайну ліків і нових антибіотиків (наприклад, підібрати ліганд, що заблокує потрібний бактеріальний білок).

Перевірити чи спростувати ці заяви поки неможливо через закритість моделі. Але DeepMind — не благодійна організація: вона вже зробила величезний подарунок науці, проте її мета — заробляти гроші. «Великої доброї держави», яка б ефективно фінансувала такі розробки, немає.

Друга половина премії: зворотна задача і Rosetta

Що робить Rosetta

Друга половина премії — за зворотний процес: не структура з послідовності, а підбір послідовності під бажану структуру, тобто дизайн нових білків. За це відповідає Девід Бейкер, який теж брав участь у CASP.

Інструмент Rosetta з'явився раніше за AlphaFold і влаштований простіше:

1. Він прочісує всю наявну базу білків і виокремлює структурні фрагменти — ось α-спіраль, ось β-лист, ось певна петля.
2. Дослідник задає бажану конструкцію: «хочу тут таку спіраль, тут такий лист».
3. Програма підбирає відповідні шматочки з баз даних.
4. Далі оптимізує їхнє взаємне розташування, щоб фрагменти не руйнували структуру одне одного — адже дві ділянки білка можуть зімкнутися так, що красива α-спіраль розвалиться при реальному згортанні.

Ще у 2003 році Бейкер опублікував своє відкриття; такі штучні білки цілком успішно синтезуються.

Чому дизайн простіший за природу

Природні білки — результат довгого еволюційного шляху: заміна однієї амінокислоти, потім іншої; якщо функція «вилітає» — цей варіант вимирає, і еволюція шукає інший шлях. Саме тому природні білки виглядають як заплутаний клубок проводів — надскладно, але працює.

Люди мислять інакше — «квадратно-гніздовим» способом: одразу хочемо готову конструкцію під конкретну функцію.

Наслідки:

• Складні ферменти штучно зробити не вдається. Природний фермент — надефективний каталізатор, і повторити це поки неможливо.
• Прості функціональні білки виходять чудово. Найкращий приклад — біосенсори: білок, який дуже міцно зв'язується з певною небезпечною речовиною (хімікатом, наночастинками) у довкіллі; потім його можна виділити на колонці й точно визначити концентрацію забруднювача.

Поєднання дизайну з еволюцією в пробірці

Найефективніший підхід — комбінація раціонального дизайну та еволюційних методів (за спрямовану еволюцію теж свого часу дали Нобелівську премію):

1. Спроєктувати білок за допомогою Rosetta та синтезувати його.
2. Внести випадкові мутації в гени цього білка (випадковий мутагенез).
3. Дати бактеріям (наприклад, E. coli) синтезувати сотні варіантів.
4. Відібрати той, що випадково працює краще — інколи випадкова заміна амінокислоти дає вдалішу конформацію, якої модель не передбачила.
5. Взяти цей покращений варіант і повторити цикл — фактично селекція, як із рослинами чи свійськими тваринами.

Так отримують дуже ефективні сенсори, білки для зв'язування потрібних мішеней і навіть найпростіші ферменти.

Висновок про «штучне походження» коронавірусу

Стан справ у білковому дизайні прямо спростовує конспірологію часів COVID-19:

• люди, які стверджували, що вірус «створили з нуля злі вчені в лабораторії», сильно переоцінюють наші можливості;
• ми не вміємо навіть зробити пристойний фермент, не кажучи вже про таку досконалу й злагоджену систему, як коронавірус;
• порівняння: природні ферменти — це синхротрон, а наші штучні білки — лопата;
• показово, що самі конспірологи швидко перемкнулися з версії «створили» на версію «втік із лабораторії» чи «прискорена еволюція в лабораторії» — бо безглуздість першої стала очевидною.

Філософський відступ: чому нейромережі такі успішні

Алгоритми не спрацювали, навчання — спрацювало

Перші спроби передбачення структури білка були суто алгоритмічними: набір правил, що і як враховувати. Це не працювало — задача виявилася надто складною через тривимірні взаємодії в довгому ланцюгу.

Спрацювало інше: мережа самонавчається, багаторазово повертає отримані дані на вхід і коригує власні попередні відповіді, рухаючись «сіткою рішень».

Схожість із живим

Нейромережі в певному сенсі розвиваються так само, як живі системи: не прямим шляхом, з відхиленнями, пробами й невдачами. Природа приходить до одного й того самого рішення різними шляхами — риба і дельфін мають подібний форм-фактор, хоча дельфін — ссавець, який повернувся в море обхідним еволюційним маршрутом.

Це й не дивно: нейромережі від початку були натхнені будовою нейронів — власне, тому й стався прорив.

Надлишковість, яка насправді не надлишковість

Прорив стався тоді, коли відмовилися від «простих, лінійних» рішень і відтворили принципи роботи мозку — з надлишковістю, повторами, «ходінням по колу».

Схожі приклади в біології:

• Довго вважали, що нейронів у мозку набагато більше, ніж потрібно, і звідси робили висновок: «ти можеш вивчити 10 мов і 15 професій, у тебе стільки нейронів марнується». Тепер зрозуміло, що ця «надлишковість» і забезпечує обчислювальну потужність.
• Так само з геномом: коли з'ясували, що на мільярди нуклеотидів припадає лише ~20 000 білків, більшу частину ДНК оголосили «сміттям». Але мікроРНК та інші регуляторні послідовності показали, що це не сміття: надлишкова ДНК — це ресурс для утворення нових білків (гени випадково зливаються, і виникає щось корисне) і носій регуляції.

Загальний висновок: уявна надлишковість — типова риса живого. Ми бачимо лише кінцевий, начебто досконалий продукт, тоді як процес ухвалення рішення завжди складний і непрямий. Використавши цей базовий принцип живого, нейромережі й досягли такого успіху — аж до того, що вміння грати в шахи виникає як побічний ефект навчання зовсім іншим завданням.

Відповіді на запитання глядачів

Чи можливий «AlphaFold для психології»

Запитання: чи існує аналог AlphaFold, який передбачав би, які особливості мозку формують поведінку людини й соціуму?

Відповідь — ні, і найближчим часом навряд чи з'явиться.

• Мозок — це чорний ящик для нас. Нейромережі — теж чорний ящик: ми вже не до кінця розуміємо, чому вони працюють саме так. Наприклад, дослідження пам'яті нейромереж показали, що вони «пам'ятають» більше, ніж мали б, — і незрозуміло, чи вони це реконструюють, чи відновлюють.
• Щоб побудувати такий інструмент, треба спершу значно краще зрозуміти будову мозку. Це складніше за білки.
• Поведінка залежить від мільйонів чинників. Свого часу в біології було дуже модно шукати гени-кандидати («мутація в цьому гені робить тебе скнарою чи ідіотом»). Такі випадки трапляються вкрай рідко — наприклад, ген MAOA, чітко пов'язаний з агресією в чоловіків. Але зазвичай на прояв кожної ознаки впливають сотні генів.
• Характер — це поєднання сотень окремих рис, кожна з яких залежить від сотень генів. Структура надто складна.

Аргумент про гроші. Навіть якби це було технічно можливо, незрозуміло, звідки візьметься прибуток. З ліками все ясно: AlphaFold 3 прямо націлений на дизайн ліків. А для чого потрібен «AlphaFold для психологів», якщо психологів і так вистачає? Якщо хтось придумає, як на цьому заробляти, — можливо, і зроблять, але це не виглядає першочерговою потребою.

Чи «обчислює» білок сам себе під час згортання

Відповідь: ні, жодних обчислень немає — у білках немає обчислювальних центрів. Але саме запитання зачіпає важливу тему, яка пояснює частину помилок AlphaFold.

Котрансляційне згортання. Ми звикли бачити білок як готову тривимірну модель, що згорнулася одномоментно. Насправді все інакше:

1. З гена зчитується копія — РНК.
2. На неї сідає рибосома і починає зчитувати триплети нуклеотидів (кодони).
3. До кожного кодона комплементарно припливає потрібна тРНК зі своєю амінокислотою.
4. Амінокислоти з'єднуються в ланцюг, як намистинки.
5. Білок починає згортатися вже тоді, коли виходить із рибосоми — це називають котрансляційним фолдингом.

Наслідок принциповий: спочатку згортається лише перша частина білка, потім з'являється наступна, взаємодіє з першою, трохи змінює її конформацію, і вже цей змінений стан взаємодіє з останньою ділянкою. Згортання розгорнуте в часі. Якби білок згортався миттєво, енергетично оптимальною була б одна структура. Оскільки він набуває структури поступово — оптимальною може виявитися зовсім інша.

Рідкісні кодони як «пауза для згортання». Деякі кодони — рідкісні: рибосомі доводиться довго чекати відповідну тРНК. Є роботи, які показують, що це не випадковість:

• рідкісні кодони змушують рибосому зробити паузу;
• за цей час білок встигає згорнутися в потрібну конформацію;
• якщо потрібна амінокислота припливе надто швидко, білок згорнеться неправильно, і підсумкова структура буде не тією, яка потрібна для роботи.

Ліганди. Білок не завжди «сам по собі». Часто для нормальної роботи він зв'язаний з якимось лігандом, який приходить не одразу, а в певний момент, і змінює структуру білка. Модель цього не враховує — ще одне джерело розбіжностей із реальністю.

Еволюція, відбір і чому це працює

«Нескінченна кількість спроб» плюс відбір. Обчислень у білках немає, але еволюція «обчислює» методом відбору. У неї фактично нескінченна кількість спроб (умовно — конкретна невдала спроба означає загибель конкретного організму, але глобально спроб безліч).

Класичне заперечення: «нескінченна кількість мавп із друкарськими машинками не напише "Війну і мир"». Відповідь: у мавп немає відбору. В еволюції, крім безлічі спроб, є відбір, який спрямовує розвиток. Дивна річ: коли йдеться про селекцію — як предки виводили з дичок нормальні яблука — усі чудово розуміють силу відбору. А щойно мова заходить про еволюцію, ця частина розуміння кудись зникає.

Як вовк став собакою — наочний приклад відбору на очах у людства:

1. У печерній добі люди й вовки переважно вбивали одне одного.
2. Але якийсь вовк виявився менш агресивним (або вовченя виросло поруч із людьми).
3. Люди його підгодовували, він тримався поблизу заради недоїдків.
4. Цей вовк знаходив собі так само менш агресивну пару.
5. Їхні вовченята з певною ймовірністю виявлялися в середньому ще трохи менш агресивними.
6. Люди залишали біля себе тих, хто їх не боявся й був дружелюбніший; ті отримували більше їжі та мали більше шансів вижити.
7. Покоління за поколінням — і з вовка виходить чихуахуа в бантику й вовняних рукавичках.

Важливо: відбір на дружелюбність потягнув за собою зміни фенотипу — зменшився розмір, стали меншими зуби. Це підтверджує новосибірський експеримент з лисицями (там відбирали найдружелюбніших особин; попри згадувані нарікання до деталей експерименту, сама логіка цілком розумна). Це прямий аргумент проти прихильників «розумного задуму»: не потрібен жодний задум, потрібні велика кількість спроб і відбір.

Чи однакові природний та штучний відбір. Заперечення «це зовсім різні явища» частково слушне, але не спростовує еволюції:

• Штучний відбір повторює природний. Люди пробували дички (кислі, в'яжуть), брали насіння з найсолодшого яблука, садили, знову обирали найкраще — і так багато разів, поки не отримали сучасні яблука.
• Різниця в меті. У природи немає мети «зробити зручно людям». І взагалі мети немає — просто хто краще пристосований, той виживає, хто гірше — ні.
• Природних відборів багато, вони не обов'язково рушійні: умови різні, ніші різні. Вид може випадково потрапити в надто сувору нішу, не пристосуватися і вимерти. Гарантій в еволюції немає — як і в біології загалом, де стовідсоткова лише смерть.

Це той самий контраст, що й із дизайном білків: ми хочемо гарантій («хочу поєднати три складки і дві α-спіралі та отримати потрібну функцію»), а природа йде звивистим шляхом проб і помилок.

Кінорекомендації. Щоб візуально уявити, як розвивається живе — хаотично, в усі боки, з утворенням химерних щупальцеподібних структур:

• «Анігіляція» — сюжетно не блискучий, але візуально дуже гарний фільм, що добре передає це відчуття.
• «З машини» (Ex Machina) того самого режисера — про штучний інтелект, один із найкращих фантастичних фільмів.

Чому з кожною відповіддю запитань більшає

Це властивість не Всесвіту, а нашого мозку: він заточений шукати проблеми. Це еволюційна риса — ті, хто проблем не шукав, гірше виживали в умовах печери й залишали менше нащадків.

Звідси висновок:

• Ідея «зараз я розв'яжу всі проблеми, і настане повний внутрішній спокій» — хибна. Спокій не настане, мозок так не влаштований.
• Розуміння цього звільняє: перестаєш ганятися за ілюзією, як собака за власним хвостом.
• Оскільки проблеми ви шукатимете все одно, краще свідомо підкидати собі цікаві проблеми, а не займатися дурницями. Фантазія про життя «як у ванні з шампанським» веде до прокрастинації й деградації.

Інші короткі відповіді

Передбачення структури кристалів (роботи Артема Оганова). Це інша галузь — хімія матеріалів. Там передбачають структури речовин за заданих умов (наприклад, тиск 500 атмосфер, певна температура). З AlphaFold не конкурує.

Досягнення ГМО. Через заборони майже всюди досягнень істотно менше, ніж могло б бути. Тема можлива для окремого відео.

Епігенетика. Ставлення позитивне — дипломна й курсова роботи авторки написані саме з епігенетики.

• Це ще одна велика система регуляції, відкрита відносно недавно (80–90-ті роки, тобто близько 40 років тому).
• Це надбудови над ДНК, регуляція на рівні генів — швидка система регуляції.
• Вписується в загальну картину рівнів регуляції (пригадаймо мікроРНК): можна впливати на рівні гена, на рівні РНК і на рівні білка.
• Приклад: якщо багато їсти шкідливого, з'являються епігенетичні позначки на генах, пов'язаних з метаболізмом.

Трансгуманізм, дизайн органів і безсмертя. До цього — «як пішки до Місяця». Крейг Вентер намагався створити мінімальний організм, але дизайн складних біологічних систем поки що майже не вдається. Причина та сама: у природи умовно нескінченна кількість спроб, а ми підходимо інакше. Іноді інший підхід виявляється успішнішим — літаки літають не так, як пташки, за іншим принципом, придуманим людьми, і літають добре. Але з дизайном органів такого «іншого шляху» поки не знайдено.

Чи потрібно перевіряти всі 200 мільйонів передбачених структур

Ні, і ось чому:

• Ми знаємо тенденції: які типи білків модель робить добре, а які — не дуже (гетероолігомери, білки з лігандами, випадки котрансляційного згортання).
• Якщо конкретний білок обрано мішенню для розробки ліків, його структуру все одно перевірятимуть експериментально. Але навіть тут AlphaFold спрощує роботу — дозволяє надійно передбачити структуру за одним набором даних замість кількох.
• Помилки справді трапляються, іноді критичні (структура зовсім не схожа на реальну), але причини цих помилок здебільшого зрозумілі й передбачувані.

Кому ця база корисна вже зараз. Насамперед фундаментальній науці:

• порівняння структур білків;
• дослідження еволюції білків — як у різних видів змінювалися ті самі білки, які функції набувалися чи втрачалися;
• вивчення закономірностей змін геному, коригування молекулярного годинника.

Усім цим людям потрібні структури — і тепер вони є.

Аналогія з машинним перекладом. Історія з компанією ABBYY (гучний скандал зі звільненнями) показова: ABBYY роками працювала над проблемою смислу, бо вважалося, що якісний переклад можливий лише тоді, коли машина розумітиме, про що йдеться. Потім вийшов ChatGPT, який смислу не розуміє й свідомості не має, але перекладає достатньо добре. Не ідеально — але цілком достатньо для побутових задач: написати листа, швидко опрацювати великий обсяг тексту чужою мовою. Так само і з AlphaFold: 200 мільйонів структур із прийнятною якістю — це величезна цінність, навіть якщо частина містить помилки. Проблемні класи білків можна розглядати уважніше або взагалі виключити з вибірки, а для простих білків усе працює чудово.

Завершення

• Нобелівських премій цього року розібрано поки що дві — попереду решта.
• Наступного дня планується підсумковий стрім по трьох преміях: коротко про те, за що дали і чому це важливо.
• Також вийшло нове відео — про теорію Дарвіна та спроби її заборонити (не лише в Росії). Погляд, як завжди, з біологічного боку: чому існують закономірності, за якими можна з певною ймовірністю передбачити, хто схильний обирати надприродні пояснення реальності замість раціональних.